司马伦为人“性贪冒,可假以济事”,答应出兵相助,但其下属孙秀“知太子聪明,若还东宫,将与贤人图政,量己必不得志”,出于个人私利,建议司马伦“且缓其事,贾后必害太子,然后废后,为太子报仇”,这样既能“立功”,又能“免祸”(《晋书》),司马伦遂按兵不动。不久,孙秀派人行离间计,宣称太子势力要废掉皇后迎还太子,贾南风害怕太子复位后报仇,便派人将其杀死。
永康元年(300)四月,司马伦以为太子复仇为名,带兵发动政变,冲入宫廷,控制司马衷,废掉并幽禁贾南风,接着又派人将其毒死。随即,司马伦大开杀戒,诛灭反对势力,排除异己,罢官无数,“内外群官多所黜免”,并矫诏“自为使持节、大都督、督中外诸军事、相国,侍中、王如故,一依宣、文辅魏故事”(《晋书》),要像当年司马懿、司马昭辅政曹魏那样。大权由此尽归司马伦。
掌握实权后,司马伦大肆封赏,“文武官封侯者数千人”。司马伦才疏学浅,凡事皆听信于孙秀,致使政局黑暗,朝野不平。淮南王司马允的讨伐被剿灭后,司马伦更是不可一世。八月,司马伦“加九锡,增封五万户”(《晋书》),地位直逼皇帝。十一月,司马伦又让司马衷立孙秀的本家孙旗的外孙女羊献容为皇后,意在安排一个对自己有利的皇后,从而牢牢掌握内外大权,继而谋篡帝位。